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其次,进一步分析显示,VPA 主要影响基因的翻译过程(而非转录),且对不同长度的基因 mRNA 影响不同:短 mRNA 更易被翻译(多是线粒体、核糖体相关基因),长 mRNA 更难被翻译(多是突触相关基因),最终导致大脑翻译组失衡,影响大脑功能。
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第三,由于 VPA 暴露小鼠皮层的翻译组和突触蛋白组都出现线粒体复合物及氧化磷酸化相关蛋白上调,作者进一步观察了线粒体形态与功能变化。
此外,这项研究揭示了自闭症谱系障碍(ASD)的新机制:在丙戊酸(VPA)诱导的ASD小鼠模型中,大脑皮层出现了全局蛋白质合成过度增强。整合分析发现,这种异常并非源于转录水平,而是表现为核糖体和线粒体相关基因在翻译和蛋白水平的显著上调。进一步研究证实,翻译起始因子eIF4E的过度激活是导致上述翻译组异常及线粒体功能障碍的关键原因。重要的是,在幼年时期使用药物抑制eIF4E磷酸化,能持续缓解小鼠成年后的ASD样社交缺陷和刻板行为。
最后,2026-03-02 14:00:00
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